引用本文：Celine Rodier，Magda Bujar*，曾亚莉译.聚焦加速审评通道和国际化——2010~2019 年国外六大监管机构新药审批情况分析[J].中国食品药品监管.2020.09（200）：54-71.
摘 要
本文介绍了国际监管科学创新中心（CIRS）对六大监管机构批准的新活性物质（NAS）的年度分析结果，对2010~2019 年情况进行回顾，重点介绍了2019 年六大监管机构NAS 批准情况和关注的2 个因素，即加速审评通道（FRP）和基于企业为确保能够在全球范围内及时供应药品制定的申报策略而实施的药物国际化进程，以期为新药审评审批提供参考。
关键词
新活性物质；监管；加速审评；EMA ；FDA
一、六大监管机构的批准概览
本文为国际监管科学创新中心（CIRS）对六大监管机构批准的新活性物质（NAS）的年度分析成果，其中六个监管机构包括欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、日本医药品和医疗器械管理局（PMDA）、加拿大卫生部、瑞士医药管理局（Swissmedic）和澳大利亚药品管理局（TGA）。回顾2010~2019 年间六大监管机构的NAS 审批情况，中位批准时间见图1。
通过分析上市许可中位批准时间差异，归结其中因素与监管机构、产品自身、企业申报策略等有关。监管机构因素包括了规定时间线的适当法律框架、提交或滚动提交前的程序、加速审评通道（如加速评审）、各监管机构间的工作共享[ 如澳大利亚- 加拿大- 新加坡- 瑞士（ACSS）工作共享联盟]、科学评估后的活动（如行政程序或标签谈判）。产品自身的因素包括各监管机构收到申请/ 审评的NAS不同。企业策略因素是根据提交申请时间采用不同的数据包。
在过去10 年间，六大监管机构批准的NAS 总数虽然整体有所增加，在过去5 年趋于平稳，但除FDA 外其他监管机构批准数量仍呈增长趋势。2019 年，FDA 药品评价与研究中心（CDER）和生物制品评价与研究中心（CBER）批准的NAS 数量最多，高达47 款（图2）。FDA批准数量通常高于其他监管机构的可能原因是使用了加速审评通道（FRP），或是由于FDA 批准的一些药物（尤其是一些小型企业申报的药物），尚未实现国际化。对比2010~2014 年和2015~2019 年间的NAS 数量发现，EMA 批准数量增幅最大（增加了42%），其次是FDA（40%）、Swissmedic（28%）、加拿大卫生部（24%）、TGA（16%）， 而PMDA 则减少了4%。各监管机构在产品批准数量方面的差异可能受到诸多因素的影响，例如针对各监管机构采取不同的申报策略、企业规模、未满足的医疗需求以及审评速度。
2019 年，FDA 中位批准时间最短（243天），可能归因于FRP 的广泛应用，其次是PMDA（304 天）、加拿大卫生部（346天）、TGA（346 天）、EMA（423 天）和Swissmedic（520 天，图3）。尽管在过去10 年中六个监管机构的批准时间均有所缩短，但各家机构在中位批准时间方面仍存在差异（FDA 和Swissmedic 的批准时间相差277 天）。然而，从提交申请至科学评估结束的中位时间差异已大幅缩小（FDA 和Swissmedic 相差69 天）。FDA、加拿大卫生部和TGA 的总体批准时间和至科学评估结束时间相同或相似，这表明在科学评估结束后很少有其他相关程序。然而，对于其他监管机构而言，在科学评估结束后仍设有其他程序（如行政程序）或与申办方进行其他谈判（如Swissmedic 就标签问题进行谈判）。从科学评估结束至批准，Swissmedic 为208天，EMA 为59 天，PMDA 为31 天。
二、监管机构共同批准的情况
（一）六大监管机构共同批准的情况
（二）ACSS 工作共享联盟
ACSS 联盟是由多个“志同道合”的监管机构在2007 年成立的中等规模的联合体，旨在促进更多监管合作和提升监管一致性。其目标是最大限度地开展国际合作，减少重复性审评，提高各监管机构的能力，以确保消费者及时获得高质量、安全和有效的治疗产品。
2018~2019 年间，加拿大卫生部和TGA 通过新化学实体工作共享倡议批准了3 款NAS。其中1/3 NAS 获得两家监管机构的加速审评，2/3 按2 家监管机构标准程序进行审评。3 款NAS 获批，均为抗肿瘤药物和免疫调节剂，3 款获批的NAS均来自头部企业。加拿大卫生部中位批准时间为354 天，TGA 的中位批准时间为249 天。虽然中位批准时间存在差异，但可归因于该倡议的试点性质；通过这一倡议，TGA 和加拿大卫生部对其收到的相同申报材料进行追溯性确定候选药物。然后，该程序正式启动，并且要求申办方在其拟定的申请日期前3~6 个月先提交意向书。申办方应同时将申请提交给该联盟的各监管机构，时间差最好控制在15 日内。因此，即使将填写提交申请前的计划表考虑在内，提交和批准时间实际上也几乎保持同步。未来可能不会出现提交时间差，但由于监管机构流程不同，仍可能会有时间差。
作为共享程序的一部分，各监管机构负责审评不同部分的申请资料。以尼拉帕尼为例，加拿大卫生部完成了临床和质量审评，TGA 完成了非临床审评（图5）。又如玻玛西林，加拿大卫生部完成了临床审评，TGA 完成了质量和非临床审评。而加拿大卫生部还参考了Swissmedic 的质量审评报告。Swissmedic 虽未加入该联盟，但在2020 年与加拿大卫生部和TGA通过工作共享机制参与了巴洛沙韦玛波西酯审批。尽管各监管机构之间可以共享审评结果，但每家机构均独立决定是否批准新药（上市许可）。目前这种“共享”模式备受关注，未来可能会成为一种有类似想法的监管机构在区域和跨区域间共享资源、简化与公司互动的模式。
三、六大监管机构批准的特征
（一）审评类型的特征
六大监管机构均已设立加速审评程序， 以加快具有前景的NAS 审评过程（图6）。TGA 自2017 年开始实施优先审评体系，2018 年和2019 年分别加速审评了3 款NAS。2019 年，FDA 的加速审评与标准审评比值最高（68%），其次是PMDA（42%）、加拿大卫生部（20%）、TGA （ 1 2 % ）、EMA 和Swissmedic（7%）。FDA 的加速审评比例一直较高，2015~2019 年加速审评占比65%。EMA的加速审评数量最低，部分原因在于如果申办方未能满足时间线的要求，则仍旧使用标准审评程序进行审评。2019 年，EMA 将最初指定为加速审评的4 款NAS转为标准审评。Swissmedic 同样为通过快速审评批准数量较少的监管机构（2019 年快速审评批准了2 款NAS），但值得注意的是，2019 年有4 款产品获益于事先通知程序（时间缩短了20%，但需要额外支付费用）。
虽然2019 年Swissmedic 对NAS 的标准和加速审评的中位批准时间最长，但从提交申请到科学评估结束的标准审评中位时间为313 天，加速审评的中位时间为187 天，与其他监管机构的时间相近（图7）。而对于EMA 和Swissmedic 来说，在科学评估结束后进行的额外审评程序中，加速审评产品所花费的时间约为标准审评的1/2。对于EMA 而言，其原因是由于欧盟委员会的审评速度正在加快，而对于Swissmedic 而言，这可能是由于高度未满足需求的产品加快了标签谈判和其他行政程序的速度。2019 年通过TGA 优先审评获批的3 款NAS 的中位批准时间为244 天，与其他监管机构一致。
（二）罕见病用药资格认定的特征
2015~2019 年，EMA、FDA、PMDA、Swissmedic 和TGA 认定为罕见病用药的NAS获批占比37%。2015~2019 年，罕见病用药的批准比例有所波动，但普遍较高（图8），很可能是由于疾病分层和企业不断扩大研发管线，并且与各监管机构为解决未满足的医疗需求而增加的投入相符。2019年，FDA 和Swissmedic 批准的罕见病用药比例最高（43%），而EMA 批准的比例最低（15%），可能是由于提交给各监管机构的产品类型不同所致。然而，2019 年EMA批准的23 款非罕见病用药中，有20 款也获得了另外5 家中的1 家监管机构的批准。在这20 款产品中，有7 款被至少1 家其他监管机构作为罕见病用药批准。这可能归因于各监管机构对罕见病用药认定标准不同，以及申办方提交的适应证不同。尽管加拿大卫生部未出台罕见病用药政策，但其2019 年批准的NAS 中有50% 被FDA、EMA 或TGA 归类为罕见病用药。
2015~2019 年间六大监管机构对罕见病用药和罕见病用药的审批时间对比见图9。在过去的5 年中，日本获批的所有罕见病用药NAS 均通过了加速审评流程，加速审评是PMDA 为填补未满足医疗需求缺口而实施的激励政策，2019 年中位批准时间为257 天。2019 年，FDA 罕见病用药中位批准时间最短（238 天），其中95% 的产品通过快速审评获得批准（表1）。加拿大卫生部目前未出台罕见病用药政策，但被FDA、EMA 或TGA 归类为罕见病用药的15 款NAS 在2019 年获得加拿大卫生部批准，中位批准时间为302 天。2019 年EMA 批准4 种罕见病用药，中位批准时间为352 天，其中2 种NAS（50%）获得该监管机构的快速审评。2019 年TGA 批准的罕见病用药中有25% 通过新启动的优先审评程序获批，其中位批准时间略短于非罕见病用药的中位批准时间。
（三）FRP 的特征
2019 年，在六大监管机构中，FDA通过FRP 批准的NAS 数量最多，以解决未满足需求的药物的可及性、审评和/ 或获批的机会（表1，图10）。
（四）治疗领域的特征
2015~2019 年间，六大监管机构批准药物数量前5 的治疗领域占所有批准数量的78%（796/1026），其中抗肿瘤和免疫调节剂的药物占前5 种治疗领域批准数量的46%（370 款，图11）。抗感染治疗药物NAS 的批准速度略快，其总体中位批准时间为327 天， 而抗肿瘤和免疫调节剂NAS 为342 天，血液和造血器官NAS 为364 天，神经系统NAS 为365 天，消化和代谢NAS 为376 天。在前5 个治疗领域中，PMDA和FDA 在其中4 个领域批准速度最快。但是，如25%~75% 区间所示，各监管机构在各治疗领域的批准时间也有较大差异。这可能反映了各监管机构对于这5 个治疗领域的药物使用快速审评通道的频率更高。
四、六大监管机构审批程序的特点
（一）EMA 审批程序特点
在2018~2019 年间，EMA 的企业回复时间或规定的中位停止时间与2015~2017年间相比增加了1 个月左右（图12）。尚未对导致企业时间增加的原因进行详细探讨，但可能与监管机构提出问题的数量或难度增加有关，或者是更多非头部企业提交申请的经验和资源可能有限，从而导致回复问题的时间有所增加。2015~2017 年间非头部企业获批的NAS 数量约占所有批准总数的49%，但2018~2019 年间的这一比例增加至57%。无论产品是通过达成共识还是多数同意获批（CHMP 成员意见不统一时采取多数通过的方法），似乎均对审评时间有影响。与通过达成共识获批的产品相比，通过多数同意获批的产品的监管机构时间中位数增加了约14%（275/241），企业回复时间中位数增加了约61%（185/115，图13）。然而，这不是导致企业回复时间延长的唯一原因，因为2015~2017 年达成共识与多数同意的比例大于2018~2019 年比例。
2015~2019 年间EMA 有条件批准与无条件批准对比分析发现，有条件批准的20 款NAS 与无条件批准的NAS 相比，前者的中位批准时间更长（470 天）而无条件批准中位时间为420 天，多数同意批准的比例更高（30% vs 12%，图14）。有条件批准程序在过去被用作补救程序；在2015~2019 年间20 款通过有条件批准获批的NAS 中，仅有3 款由CHMP 提议，其余均由申办方提出申请。对提交给第1家监管机构至提交给EMA 之间的提交时间差的变化进行分析，数据显示与之前2个时间段相比，2018~2019 年的中位提交时间差有所增加，提交时间差变化更大（图15）。尚未评估其原因。
（二）FDA 审批流程特点
第1 轮即获得FDA CDER 批准的NAS 比例从2010~2014 年间的76% 升高至2015~2019 年的89%（图16）。第1 轮获批的NAS 数量增加表明申报资料的质量更高，这反过来又提高了审评效率。但是，需要注意的是，该研究仅对已获批的NAS 进行了分析；如果纳入尚未获批的NAS 则可能会获得不同的结果。在2019 年FDA 批准的NAS 中，有8 款NAS 为个体化药物，其中7 款NAS 审评使用了至少2 种FRP（图17），这表明这些药物具有前景，而且解决了未满足的医疗需求，因此符合这些加速通道的要求。
2019 年，FDA 批准了15 款获得突破性疗法资格认定（BTD） 的NAS 获得批准（图18），均通过加速审评（优先审评）批准。其中5 款BTD 仅获得加速，5 款加速审评（AA），3 款快速通道（FT）、2 款FT 和AA。其中8/15由头部企业提交。2015~2019 年间批准的BTD 中，从临床试验申请（IND）到递交申请的开发时间缩短，这符合BTD预期获益（图19）。
（三）PMDA 审批流程特点
PMDA 一般在每个财政年度（4~4 月）有4 次药品批准，因此与其他机构如FDA（一年中的任何时间均可审批）相比，对其按日历年进行的数据分析可能会导致审批总数出现同比波动。而基于财政年度分析的PMDA 批准数量在2015~2018 年间出现同比减少（表2）。2019 年，PMDA的提交时间差中位数为248 天，比上一年多67 天。但是，2 年之间的差异相近。这可能归因于各企业调整了在日本的申报策略（图20）。事实上，近年来通过政府项目和申办方的本地研发权（日本国内与国外）等措施，日本患者对老产品的可及性已有所改善。
2017~2019 年间PMDA 批准的3 款NAS 获益于先驱药物政策，这种资格认定使得创新药开发和获批成为可能。其中3款均获得加速审评，2款获得罕见病用药资格认定。1款先驱药物NAS 为抗感染药物，2款为抗肿瘤药物和免疫调节剂。3款先驱药物NAS 均来自日本企业。3款先驱药物的中位批准时间为181 天，比非先驱药物快135天，而且先驱药物NAS 没有中位提交时间差（图21）
3 款先驱药物NAS 均已获得FDA 批准，其中1 款已获得EMA 批准。这些药物在上述2 个机构均通过加速审评获批。其中2 款为抗肿瘤药物和免疫调节剂，2款获得罕见病用药资格认定。
（四）加拿大卫生部审批流程特点
2017 年起，加拿大卫生部的中位提交时间差开始逐年缩短，2019 年的中位提交时间差相较2017 年缩短了107 天（图22）。根据审评类型对2017~2019 年总体提交时间差和审批时间进行了分析（图23）。加速审评（优先审评）NAS 的中位批准时间较短（208 天），但对于中位提交时间差（399 天）而言并非如此。从标准程序与优先审评来看，企业向加拿大卫生部提交申请的策略几乎没有差异。
2019 年加拿大卫生部批准的NAS 中有40% 至少获益于1 种FRP，并且比其他NAS 的审批时间快101 天。其中5 款加速审评，4 款有条件批准，2 款ACSS 工作共享计划获批，1 款加速审评和有条件批准。在这12 款NAS 中，75% 为抗肿瘤药物和免疫调节剂，而未获得FRP 的产品比例为9/18。58% 来自头部企业。加拿大卫生部还在2019 年通过ACSS 联盟批准了2 款NAS（图24）。
（五）Swissmedic 审批流程特点
2019 年，Swissmedic 的中位提交时间差缩短至143 天，而2018 年为355 天。相反，中位批准时间几乎保持不变（图25）。根据审评类型，对2017~2019 年总体中位提交时间差和中位批准时间进行分析；加速审评（快速通道）的NAS 或事先通知程序进的NAS（图26）审批速度均更快。
2019 年， 至少通过一种FRP 获批的9 款NAS 的中位批准时间较非FRP 的NAS 缩短234 天， 但与非FRP 产品相比，FRP 的NAS 提交时间差更长，这可能归因于企业的申报策略（图27）。2019年，3 款NAS 基于TPA 第13 条获批，Swissmedic 通过该政策借鉴了国外监管机构的审评结果，其余2 款加速审评，4款事先通知程序。3/9 款FRP 产品为抗肿瘤药物和免疫调节剂（ATC=L），而非FRP产品比例为7/19。4/9 款FRP 产品来自头部企业，非FRP 产品比例为11/19。与非FRP 的NAS 相比，使用至少1 种FRP 的NAS 提交时间差滞后278 天。
（六）TGA 审批流程特点
2019 年TGA 中位提交时间差增加至360 天，2018 年为158 天。相反，其中位批准时间相近，2019 年缩短17 天（图28）。2017~2019 年间TGA 采用2017 年引入的加速审评（优先审评）程序批准了6 款NAS，中位批准时间为188 天，比中位标准审评时间缩短了168 天。加速审评的NAS 中位提交时间差为149 天，比标准审评程序缩短了230 天（图29）。
2019 年TGA 批准的款NAS 至少获益于一种FRP，并且比非FRP 的NAS 批注时间缩短106 天。FRP 的NASs 中位提交时间差比非FRP 的药物短37 天，且变化更小（图30）。TGA 在2019 年通过新引入的ACSS 工作共享机制批准了2 款NAS，加拿大卫生部也参与了对这些产品的审评，其余3 款加速审评，2 款ACSS工作共享计划。5/7 款FRP 产品为抗肿瘤药物和免疫调节剂，而非FRP 产品比例为5/18。6/7 FRP 产品来自头部企业，而非FRP 产品比例为9/18。
五、2015~2019 年提交FDA的NAS 的国际化情况分析
2015~2019 年六大监管机构批准的NAS 总数为1026。FDA 批准的NAS 比例最高，为22%（230 款NAS），而其他机构为14%~16%。这种差异是否只是时间问题，还是FDA 批准的一批药物尚未实现国际化？为了研究这一问题，我们对2015~2019 年间提交至FDA 并在此期间获批的NAS 进行了评价，评估了其中仅获得FDA 批准或已获得FDA 和另外监管机构的批准的数量。由于申报材料在很大程度上体现了申办方的策略，我们研究了企业规模，以确定其规模是否会对药品实现国际化产生影响。
在2015~2019 年间向FDA 提交申请并获批的182 款NAS 中，112 款（62%）来自非头部企业，70 款（38%）来自头部企业（图31）。在182 款NAS 中，有68 款（37%） 仅获得FDA 批准， 其中有51 款（75%） 来自非头部企业。虽然申请时间将是一个重要因素， 即在2018~2019 年间提交给FDA 的NSA 中有60%（41/68）仅获得FDA 批准，但企业规模也会影响产品能否快速实现国际化。在2015~2017 年间提交给FDA 的124 款NAS 中22%（27）仅获得FDA 批准，其中有93%（25）的NAS 来自非头部企业（图32）。这些数据表明，FDA 批准的大多数药物将实现国际化，尽管非头部企业开发的药物可能需要花费更长时间才能实现这一点。
六、2019 年六大监管机构批准NAS 情况汇总
表3 按产品类型、审评类型和主要治疗领域，对六大监管机构在2019 年批准NAS 的审批时间进行了汇总。
六大监管机构最先批准情况见表4。
七、未来发展预测
未来几年的分析可能会揭示新型冠状病毒病（COVID-19）大流行对监管机构批准NAS 的影响，以及在药物实现国际化方面的变化。快速审评和其他快速监管通道的设立和使用是解决未满足的医疗需求以及应对其他突发公共卫生事件（如COVID-19）的关键。
第一作者
Celine Rodier，博士，国际监管科学创新研究中心（CIRS），高级研究分析师
通讯作者
Magda Bujar，博士，国际监管科学创新研究中心（CIRS），战略发展经理
中文编译
曾亚莉，科睿唯安
简 介
国际监管科学创新研究中心（CIRS）是科睿唯安旗下的一家位于英国的独立运营分支机构，隶属于科睿唯安（英国）。CIRS的使命是维护其在业界的权威领导地位，运用科学方法优化推进药品监管与卫生技术评估 (HTA) 的政策与流程。CIRS 为工业界、监管者、HTA 和其他医疗利益相关者提供国际性评估，可进行会面、辩论并通过法国科学的创新应用建立监管和报销政策，从而促进药品的可及性。
国际监管科学创新研究中心（CIRS）
Friars House
160 Blackfriars Road
London SE1 8EZ
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电子邮箱：Cirs@cirsci.org
网址：www.cirsci.org
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